2021-12-29 21:44:27
2021全球药物研发管线的变化与趋势
2020年，新冠疫情的爆发给世界带来了“天翻地覆”的变化。对于生物医药领域来说，新冠疫情激发了针对新冠病毒前所未有的疗法和疫苗开发热情。目前已经有多款针对新冠病毒的预防性疫苗获得授权广泛使用，它们无疑是生物医药界齐心协力，快马加鞭进行创新的结果。
然而在新冠疗法和疫苗之外，新冠疫情对药物研发带来了什么影响？2020年的全球药物研发管线有什么新的趋势？日前，Informa公司旗下的Pharmaprojects发布了2021医药研发年度报告（the Pharma R&D Annual Review 2021）。这一年度报告已经有接近30年的历史，它对全球药物研发管线中的疗法数目、类型进行了精细的梳理，并且从中归纳出全球药物研发的趋势，可谓“干货满满”。新冠疫情的爆发以及它带来的社交隔离限制，让全球多个产业的发展出现了停顿和衰退。不过，年度报告指出，全球药物研发管线截至2021年1月并没有出现萎缩，全球研发管线（包括临床前，临床期，以及上市后仍然在开发其它适应症的药物）中总共包含了18582种药物，与2020年相比增加了4.76%。虽然在2020年，有798款针对新冠疫情的药物或者疫苗进入研发管线，但是即使刨除新冠疫情相关的药物或疫苗，在2020年仍然有4746种新药进入研发管线，与2019年的4730种基本持平。这意味着，虽然新冠相关的研究吸引了生物医药领域极大的投入，但是在针对其它疾病领域的药物开发方面，整个产业也没有放缓前进的步伐。
▲2001-2021年全球药物研发管线中的药物数目（图片来源：参考资料[1]）
不过对按照研发阶段分类的药物数据的分析可以发现新冠疫情的影响，处于临床前期的在研药物和处于1期临床阶段的在研药物数目与上一年相比仍然有6%左右的上升，体现出在早期药物发现和开发方面相对健康的势头。然而处于2期临床和3期临床的药物数目比上一年只上升了2%和0.9%。虽然处于3期临床试验的药物数量在近几年来一直处于稳定状态，但是与前几年相比，处于1期或2期临床试验阶段的药物数量增长幅度有所下降。这可能与新冠疫情延缓或终止多项临床试验，导致在研药物无法推进到下一个临床阶段有关。
▲2007-2021年处于不同临床试验阶段的药物数目（图片来源：参考资料[1]）药物开发的生态圈里不但有管线中囊括上百种在研药物的大型药企，也有只有一两种创新疗法的小型生物技术和医药公司。在过去的一年里，它们对新药开发的贡献如何？报告指出，在大型药企方面，诺华（Novartis）公司仍然拥有规模最大的药物研发管线，包含232种药物，该公司在2021年新添了145种药物，在全球大药企中也名列榜首。罗氏（Roche）的研发管线排名从去年的第5名上升到第2名。排名中爬升最快的是艾伯维（AbbVie），由于在2020年5月完成对艾尔建（Allergan）的收购，该公司研发管线中的药物从89种提升到160种，位列全球第8。
▲根据药物研发管线大小进行全球医药公司Top25排名（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）在2021年，Top25的医药公司中有16个公司的研发管线有所扩展，那么这是不是意味着大药企对全球药物研发管线的贡献增加了呢？然而对管线中药物占比的统计发现，Top25的大药企管线中药物占全部管线药物的比例从9.47%下降到9.36%。Top10大药企管线占比也从5.4%降低到5.27%。与之相比，管线中只有一两个药物的公司加在一起，占比升高到19.36%。虽然这些改变的幅度并不大，但是回顾历史可以看出，中小型公司在全球研发管线中的占比不断升高的趋势并没有改变。截至2021年1月，总计有5099家公司在进行药物研发，其中46%的公司总部设立在美国。总部设立在中国的公司占9%，过去一年里，总部在中国的医药公司增加了94个（23%），达到522个。这反映了中国医药产业的迅速扩展。全球研发管线中55%的药物有一定开发活动位于美国，而有六分之一的药物有一定开发活动位于中国，再次显示了中国在药物开发方面的潜力。新冠疫情的爆发无疑对药物研发的重心产生了显著的影响，在全球研发管线中，抗感染类药物的数目比上一年增加了22.4%，几乎全是由于针对COVID-19的药物和疫苗的开发。此前，抗感染药物的数目处于下降趋势。研发管线中的肿瘤学药物在2021年达到6961种，与上一年相比增长了7.0%。肿瘤学仍然是全球范围内最热门的研发领域，管线中有37.5%的药物与肿瘤学相关，创下近10年来又一新高。
▲不同疗法领域包含的药物数目（图片来源：参考资料[1]）对治疗领域的进一步细分可以发现，癌症免疫疗法的数目在全球研发管线中是最多的，比上一年相比增长了8.1%。全球范围内有3712种癌症免疫疗法。这体现了药物研发领域对利用人体的免疫系统抗击癌症这一治疗策略的信心，其它类型的抗癌疗法紧随其后，排在第三位的是基因疗法。新冠疫情的爆发让抗病毒药物的数目上升了126%，是药物研发领域中发展最快的分支。CAR-T疗法的数目也达到612种，在报告的排名中首次晋身前10名。（同一种疗法可能有多个标签，比如CAR-T疗法也属于癌症免疫疗法和基因疗法。）基因疗法在经历了接近10年的沉寂之后在近几年来迅速崛起，得到业界的广泛关注。在今年的报告中，在研基因疗法的数目达到1589种，在一年的时间里增长了24.8%。对基因疗法数目历史数据的分析显示，在最近5年里，基因疗法的数目呈爆发式的增长趋势，与2016年的数字相比翻了3倍。自2019年以来，在Pharmaprojects发布的年度研发报告中一直维持在第三名的位置。
▲基因疗法数目在近5年来出现爆发式增长（图片来源：参考资料[1]）基因疗法的复兴得益于两类疗法数目的增长，一类是体外基因疗法，它们将从人体里获得的细胞在体外进行基因工程改造，再输回到患者体内，CAR-T疗法就是一种体外基因疗法。另一类是体内基因疗法，意味着对基因的操作在体内进行。对于基因疗法来说，使用什么样的病毒载体递送转基因是业界关注的问题。报告的分析数据显示，目前在基因疗法中腺相关病毒（AAV）载体仍然是最为常见的病毒载体，不论是在临床前还是在临床期开发阶段都得到广泛的应用。腺病毒载体位居次席，除了这两种病毒载体以外，其它病毒载体类型也得到研究，包括单纯疱疹病毒，痘病毒，慢病毒和弹状病毒。
▲基因疗法中使用的病毒载体类型数据（图片来源：参考资料[1]）如果对研发管线中的药物按照其靶点进行分类，可以看出靶向HER2受体的在研疗法数目最多。HER2疗法作为在治疗乳腺癌中久经验证的靶点，是多种小分子疗法、靶向疗法、以及抗体偶联药物疗法的靶标。新一代的抗体偶联药物已经不再局限于乳腺癌，而在临床试验中用于治疗表达HER2的胃癌、非小细胞肺癌以及其它癌症类型。HER2以外，与肿瘤生长和血管再生息息相关的表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子A（VEFG-A）也是热门靶点。癌症免疫疗法的兴起在热门靶点上也有所体现，在Top10热门靶点中，有4个与免疫疗法相关，它们分别是PD-L1，PD-1，CD19和CD3。靶向PD-L1和PD-1的多款免疫检查点抑制剂已经得到FDA的批准，靶向CD19的CAR-T疗法是在研CAR-T疗法中最主要的组成部分。而多种双特异性抗体疗法通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到肿瘤细胞附近，发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。靶向CD3的在研疗法数目增长了28.4%，体现了业界对利用双特异性抗体激活抗癌免疫反应的关注。在癌症以外，胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）位列第10名，它是治疗2型糖尿病和肥胖症的重要靶点。新冠疫情的爆发让新冠病毒刺突蛋白成为位列第20名的热门靶点。它是多种疫苗和中和抗体针对的靶标。多巴胺受体D2和5-羟色胺受体2A是治疗多种神经疾病的重要靶点。
▲全球药物研发管线的Top25蛋白靶点（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）即便受到新冠疫情的影响，报告显示药物开发领域创新的步伐并没有减慢，Pharmaprojects发现2020年管线中增加的全新药物靶点数目达到139个，达到近15年来的第二高水平，仅次于2011年（这一年的统计数据异常高的原因是由于细菌靶点被加入到数据库中）。如今在研疗法靶向的靶点数目达到1858个，比去年的1766个也有显著增加。这一趋势为成功的未来药物开发奠定了基础。
▲历年Pharmaprojects发现的全新药物靶点数目（图片来源：参考资料[1]）2021医药研发年度报告还对在研疗法的治疗模式，以及世界各地不同的药物研发重心进行了分析。限于篇幅，本文无法一一详述， ，可访问Pharmaprojects网站，下载报告全文。
